Das Museum befindet sich seit 2003 im so genannten "Schlosskrankenhaus". Das Gebäude ist ein klassizistischer Zweckbau vom Anfang des 19. Jahrhunderts, in dem 1926 das Spital des "Großherzoglich Mecklenburg-Schwerinschen Landarbeitshauses zu Güstrow" eingerichtet wurde – dieses befand sich gegenüber im Schloss. Von 1945 bis 1998 erfolgte eine Nutzung durch das Güstrower Krankenhaus genutzt; nach einer Sanierung bezog hier das Museum sein Domizil.

Das Güstrower Stadtmuseum wurde bereits 1892 eingerichtet und zeigt heute, nach mehreren Standortwechseln, Exponate zur Geschichte der Stadt vom Mittelalter bis in die Gegenwart. Ergänzt wird die Schau durch Bilder der Expressionisten Christian Rohlfs, Erich Heckel und Helmuth Macke. Ein besonderes Augenmerk liegt auch auf dem Leben und Werk des Romantikers Georg Friedrich Kersting, der neben Caspar David Friedrich und Philipp Otto Runge zu den bedeutendsten Malern dieser Epoche zählt.